Validación de procesos de filtración esterilizante para cada producto

June 30, 2017

La producción de medicamentos de uso parenteral es uno de los procesos industriales más exigentes en la industria farmacéutica, ya que el compromiso de la salud del paciente a quien están dirigidos es muy elevado, no solo porque quien debe recibir el producto sufre de una condición crítica que amerita una vía invasiva como lo es la intravenosa o intramuscular entre otras , sino porque el producto estéril entra al torrente sanguíneo prácticamente sin superar las barreras de protección natural del ser humano, por esto, el fabricante de productos estériles debe aplicar todos los recursos tecnológicos disponibles para garantizar que el producto efectivamente queda 100% libre de patógenos y contaminantes nocivos. Es con esta filosofía que las entidades regulatorias mundiales aplican estrictos controles y requerimientos a este tipo de procesos de manufactura.

En un proceso típico de fabricación de un producto estéril en medio líquido siempre las operaciones unitarias de filtración están presentes, de tal manera que se requiere contar con validación de los diferentes pasos de filtración. Adicionalmente es importante resaltar que a medida que el proceso de filtración se ubica en un lugar más cercano a la filtración final del producto, el riesgo que dicha filtración significa para el paciente, es mayor y así mismo los requerimientos regulatorios en los pasos finales de filtración se hacen más rigurosos.

Tal como los productos farmacéuticos están estrictamente regulados a nivel mundial, los procesos de filtración también lo son, de manera que las entidades como la FDA, la PDA (parenteral Drug Association), EMA (European medicines Agency) y muchas otras, hacen mención en sus exigencias a los procesos de filtración esterilizante.

En resumen un proceso de filtración esterilizante debe garantizar la inocuidad del producto y para ello es indispensable realizar una validación de este proceso, para con ello aportar la evidencia debidamente documentada que el elemento filtrante cumple consistentemente con el propósito de esterilizar el producto.

Para declarar validado el proceso de filtración de un determinado producto, se debe aportar la documentación necesaria para:

  • Asegurar que los parámetros físicos del proceso no afectan adversamente el filtro o el producto.
  • Asegurar que el filtro no afecta adversamente el producto
  • Asegurar que el producto no afecta adversamente el producto
  • Demostrar que el filtro retiene los microorganismos y asegura el filtrado estéril.

La compañía Millipore lanzó en el año 2012 una división que ofrece diferentes servicios para la industria Bio- Farmacéutica, entre ellos la validación de los procesos de filtración de los usuarios de filtros Millipore, a través de dicha división es posible generar la documentación necesaria para sustentar que los filtros usados cumplen los requerimientos para filtración esterilizante en cada producto, para lo cual reproducen el proceso en sus instalaciones y generan todos los datos y registros que se requieren para sustentar la validación del proceso.

En la validación de procesos de filtración esterilizante debe cubrir tres grandes áreas:


Para la evaluación de todas las áreas, es importante aplicar criterios de racionalidad, ya que un laboratorio de producción farmacéutica puede fabricar más de un producto estéril, de manera que la recomendación de la PDA en su reporte técnico 26 (revisado en 2008) es agrupar productos.

“Enfoque de conjunto (matriz de validación): Un método de validación que evalúa los extremos de un proceso o producto. El método asume que los extremos serán representativos de todas las muestras entre los extremos.”

“Familias de productos con los mismos ingredientes, varían únicamente en la concentración pueden ser validados por desafío de las concentraciones extremas y aceptando las concentraciones intermedias por agrupación. Si un producto individual es determinado como representante del peor caso, la justificación y los datos deben sustentar el modelo.

En lo referente al aspecto microbiológico se deben realizar la validación de la retención de bacterias, para lo cual es indispensable analizar tres componentes:

  • El filtro
  • El producto : formulación y propiedades fisicoquímicas
  • El microorganismo o carga de microorganismos

Aunque los elementos filtrantes son liberados con pruebas ASTM que aseguran que pueden retener un adecuado nivel de microorganismos, esto no es suficiente, pues se debe asegurar que el filtro funciona convenientemente para retener los micro organismos en las condiciones de uso del producto y proceso que el cliente aplica. De acuerdo a la PDA (informe técnico No. 26, revisado en 2008) el objetivo de la validación de la retención de bacterias es tener evidencia documentada que demuestre que el proceso de filtración removerá consistentemente un alto nivel (1x107 cfu/cm2) de una bacteria estándar (B. diminuta) suspendida en el producto o una solución sustituta, bajo unas condiciones de proceso simuladas en el laboratorio.

Con esta recomendación en mente se deben definir las condiciones del peor escenario para retar el filtro, teniendo en cuenta compatibilidad entre el microorganismo referencia (B. diminuta), el producto y las condiciones del proceso (temperatura, pH, viscosidad, etc), el resultado esperado es que no se encuentren bacterias viables al otro lado del filtro que se está ensayando, aplicando una prueba de esterilidad.

En lo concerniente a las pruebas Químicas de deben aplicar pruebas de Compatibilidad química, aptitud para el uso, estabilidad y Extractables y Lixiviados.

En lo referente a los factores físicos se aplican las pruebas de integridad, Esterilización y adsorción.

En términos generales, al diseñar las pruebas de compatibilidad química deben tener en cuenta que los experimentos evalúen los siguientes factores de riesgo:

  • Composición del producto final o intermedia durante la fabricación
  • Materiales de construcción de los dispositivos de filtración
  • Tiempo de contacto del producto con el filtro
  • Temperatura de contacto con el producto
  • Parámetros máximos o de peor caso en el proceso

Una vez generados los ensayos se producirá información que sustenta la integridad del filtro bajo las condiciones extremas del proceso: Punto de burbuja, variación de la rata de flujo, variación de masa y cambio en el aspecto visual.

En algunos casos, los fabricantes de elementos filtrantes pueden haberlos ensayado en multitud de circunstancias físicas y con variedad de compuestos químicos, con lo cual generan certificaciones de filtros que cubren un espectro de condiciones, dentro de las cuales es posible que se encuentren las condiciones de nuestro producto y proceso. Si es así, no se requieren ensayos y se puede sustentar la validación en el certificado del fabricante.

Extractables y Lixiviados:

Por definición, los extractables son las sustancias extraídas desde el plástico o de los materiales elastoméricos en solventes bajo condiciones agresivas. Para su determinación se debe diseñar el experimento bajo las condiciones del “peor caso” teniendo en cuenta el enfoque de corriente (medir al final de la línea de filtración)

Los lixiviados son los compuestos que son cedidos por el plástico o materiales elastoméricos hacia el producto bajo las condiciones normales de uso. Para su determinación se debe diseñar el experimento usando el producto bajo las condiciones normales del proceso o almacenamiento.

Los resultados deben demostrar que el producto después de filtrado o almacenado no representa riesgo para el paciente a través de evaluación de la pureza, la eficacia y la estabilidad.

Estabilidad y Adsorción:

La comisión Europea Eudralex Volumne 4 “Good mannufacturing practices, Medicinal products for Human and Veterinary Use” Capitulo 3 “permise and Equipment” establece: El equipo de producción no deberá presentar ningún peligro para el producto. Las partes de los equipos de producción que tienen contacto con el producto no deben ser reactivos, aditivos o absorbente al punto de afectar la calidad del producto, no deben presentar ningún riesgo. Algo similar afirma FDA en el código federal de regulaciones CFR parte 211 y aclaran que las partes de equipos en contacto con el producto no deben alterar la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del producto farmacéutico.

Integridad:

Debe ser verificada antes de usar el filtro y mínimo confirmada inmediatamente después de su uso por medio de métodos apropiados que eliminen los riesgos de errores, estos pueden ser el punto de burbuja automático; difusión o el ensayo de sostenimiento de presión.

AREAS GRISES

En la regulación vigente no queda muy claro el límite de tiempo que puede mantenerse un filtro en contacto con el producto y el número de veces que éste puede re usarse o el número de lotes que puede fabricarse con el mismo filtro en un día o campaña.

Con respecto a este punto las GMP de la unión Europea menciona que un mismo elemento filtrante no deberá ser usado durante más de un mismo día de trabajo a menos que tal uso haya sido validado. Respecto al mismo asunto la FDA de los Estados Unidos afirma que los filtros esterilizantes deberán ser descartados después de procesar un lote, sin embargo en circunstancias en las que se puede justificar el uso repetido, la validación del filtro deberá incorporar el máximo número de lotes que pueden procesar. Lo mismo dice el reporte técnico 26 de la PDA (revisado en 2008).

Riesgos del Reuso de filtros esterilizantes:

En cada uno de los aspectos relacionados con la validación de filtros esterilizantes, se generan riesgos al re utilizar los filtros:

- Validación Microbiológica:

  • Riesgos por aparición de endotoxinas
  • Riesgos por penetración de bacterias
  • Crecimiento a través del filtro
  • Pasar a través del filtro

- Validación de parámetros físicos:

  • Riesgos en la esterilización (Estrés térmico)
  • Estrés hidráulico
  • Sanitización
  • Otros riesgos de proceso:
  • Contaminación cruzada / carry over
  • Limpieza inadecuada o remoción de agentes limpiadores

- Validación de compatibilidad química del filtro

  • Estrés químico

Han sido frecuentes las cartas de requerimiento de la FDA a fabricantes regulados por esa agencia, relacionados con el reúso de filtros esterilizantes, de manera que esta práctica genera dudas a los entes regulatorios que para solventarlas convenientemente requieren de una mayor inversión en pruebas de validación que sustenten que las operaciones en las que se reúsan los filtros no representan riesgo, inversiones que son indudablemente más cuantiosas que la inversión en filtros nuevos para cada lote.

Purificación y Análisis de Fluidos Ltda. (PAF Ltda.) Es una compañía especializada en filtración de fluidos, por más de 30 años hemos sido solución a las necesidades de filtración esterilizante para la industria Farmacéutica y hospitalaria. Estamos a su disposición para asesorarlos en lo referente a validación de procesos de Filtración, por favor contáctenos para que dialoguemos acerca de sus requerimientos.

Durante nuestras Jornadas Técnicas de Abril profundizaremos este tema con el especialista en Filtración Esterilizante para América latina.

Bibliografía:

  1. Technical Report No. 26 Revised 2008 Sterilizing Filtration of Liquids. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. www.pda.prg/bookstore vol. 62, No. S-5, 2008
  2. Filter Validation Overview, Provantage Laboratory Services, Angela Gianetti, July 2015, Millipore Corporation.
  3. Chemical Compatibility, Evaluation and Qualification Services, Provantage Services, Lit No. AN2 159EN00 Rev B PS-13-09289 12/2013 EMD Millipore Corporation
  4. Particle Sheeding Validation Services, Mitigate your particulate risk to anticipate regulatory requirements. Proventage Services. Lit. No. SDS5111EN00 Rev. A PS-13-08489 6/2013 EMD Millipore Corporation.
  5. Bacterial Retention Testing For Validation of Sterilizing-Grade Membrane or Quantification of Bio burden Reduction. Application Note. Lit. No. SDS1009EN00 Rev. B. BP-GEN-08-01225 Millipore Corporation 12/2008
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