Diseño de un proceso Biofarmacéutico de un solo uso

Consideraciones de distribución del área de producción y detalles de suministro de los elementos que deben tenidas en cuenta cuando se implementa un proceso de manufactura Biofarmacéutico completamente descartable.

Para ilustrar estos aspectos técnicos, les presentamos la traducción de una interesante entrevista titulada: Designing a Single use Biopharmaeutical process realizada por Jennifer Markarian y publicada en la afamada revista PharmTech.com vol 42 numero 2 pag 54-55

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Los sistemas de un solo uso para manufactura biofarmacéutica ofrecen ventajas como la flexibilidad, reducción en el costo del capital y reducción en el uso de agua. Los componentes de un solo uso (descartables) están disponibles para el proceso completo, desde contenedores de almacenamiento hasta bio reactores, sistemas de manejo de fluidos y filtración. El diseño de las instalaciones y operaciones para sistemas completamente descartables requiere diferentes consideraciones en comparación a los sistemas tradicionales de acero inoxidable, sin embargo, Pharmaceutical technology dialogó con Andrew Bulpin, jefe de soluciones de procesos en Millipore Sigma quien provee sistemas de un solo uso (SUS) y con Gene Yoshioka, director sénior de manufactura en Avid Bioservices, una organización de desarrollo y de manufactura por contrato (CDMO) que construyó una planta de manufactura biofarmacéutica completamente de un solo uso en California en 2016. Las instalaciones GMP de Avid Bioservices manufacturan productos biológicos comerciales y clínicos y en 2017 la compañía adicionó múltiples bio reactores de 2000 litros de un solo uso conocidos como Mobius®. Bupin y Yoshioka compartieron algunas de sus mejores prácticas en el diseño y operación de plantas de un solo uso.

DISEÑO

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PharmTech: Cuales son las preocupaciones más significativas cuando se diseña un proceso biofarmacéutico completamente descartable?

Yoshioka (Avid Bioservices) Con procesos completamente descartables, se deben detallar todas las necesidades imaginadas en lo relacionado al traslado de las soluciones (medio y buffers) de un punto a otro. Los contenedores usados para almacenamiento de soluciones de un solo uso son limitados en tamaño y deben ser colocados relativamente más cerca del proceso comparado con los tanques fijos tradicionales de acero inoxidable. Como resultado, el manejo de fluidos – el transporte de cientos de miles de litros de soluciones a un proceso – se convierte en un ejercicio intenso. El como contraprestación, los sistemas de un solo uso incrementan la flexibilidad, ya que una planta de un solo uso no necesita una infraestructura intensiva en equipos y plomería como una planta con equipos fijos.

Otra diferencia importante cuando se trabaja con tecnologías de un solo uso es que se debe contar con un sistema de suministro de materias primas y diseño muy confiable. En una planta tradicional de acero inoxidable, la preocupación es contar con el equipamiento necesario para realizar un proceso como la fuerza directriz para las operaciones. En las plantas descartables, el equipo juega un gran papel también, pero la mayor atención debe enfocarse en los consumibles de un solo uso. Por ejemplo, un bio reactor de acero es un caballo de batalla en las plantas tradicionales, con superficies de contacto con el producto fijas, mientras que en las plantas descartables, las superficies de un bio reactor tipo bolsa en contacto con el producto serian un consumible.

Esta diferencia cambia la dirección de la atención hacia el suministro y aceptación de consumibles. En adición, cuando se desarrolla un proceso, el diseño de la bolsa y la tubería necesita ser tenida en cuenta para manejar un balance entre asegurar que el ensamble sirve a su función y minimiza el número de diferentes disposiciones de los elementos y movimientos de los mismos requeridos para completar un proceso. Como un proveedor de manufactura por contrato, para Avid la administración de diferentes ensambles en múltiples procesos es crucial para reducir costos de consumibles y requerimientos de almacenamiento en bodega, especialmente con consumibles que tienen un tiempo de vida finito y largos plazos de entrega, el manejo eficiente de los inventarios es un desafío.

Bulpin (Millipore Sigma): La mayor preocupación cuando se diseña un proceso bio farmacéutico completamente descartable es asegurar que los materiales de construcción en contacto con los fluidos son compatibles con los procesos y no generaran un impacto adverso sobre el producto. Cuando los materiales son suministrados por múltiples proveedores, los usuarios finales deben asegurar que todos los materiales cumplen requerimientos de calidad y pueden ser interconectados conforme como es requerido para correr el proceso.

Uno de los desafíos con la operación de un proceso biofarmacéutico completamente descartable, es la seguridad del suministro. Con la manufactura tradicional en acero inoxidable, el número de consumibles necesarios para correr un proceso está limitado a las celdas de medio de cultivo, químicos de proceso, resinas y elementos filtrantes. Además, los planes de producción se basan principalmente en el tiempo de respuesta, o el tiempo que lleva limpiar y esterilizar los recipientes entre lotes. Con la tecnología de un solo uso, el número de consumibles necesarios para correr el proceso se incrementa significativamente, lo cual hace que la cadena de abastecimiento sea más compleja en especial la fase de compra y de manejo de inventario.

EVALUANDO

Pharm Tech: Cuales son las preocupaciones con ensayo y validación de los sistemas de un solo uso?

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Bulpin (Millipore Sigma): Mientras las regulaciones que gobiernan el procesamiento de un solo uso no se hayan publicado, las guías de la industria y mejores prácticas recomiendan a los usuarios confirmar que el sistema de un solo uso no afecta la calidad, eficacia o seguridad del producto farmacéutico. Uno de los desafíos más grandes de cara al usuario son los costos asociados a la calificación de los sistemas de un solo uso. Debido al número de diferentes componentes que constituyen un sistema de un solo uso y la variedad de material de construcción de estos componentes, se requiere de una gran cantidad de ensayos para asegurar la compatibilidad con las corrientes de procesos y sus condiciones, y que no hay un impacto adverso a la calidad, eficacia, o a la seguridad del paciente. Esto beneficia al usuario para nivelar diseños similares en lo posible y generar una lista de componentes preferidos que han sido validados previamente y así minimizar el número de ensayos adicionales. Los usuarios deberían trabajar en equipo con los proveedores que proveen paquetes robustos de documentación, los cuales incrementarán la velocidad y disminuirán el costo asociado a la calificación.

Previo a la implementación de un nuevo sistema de un solo uso, los usuarios deberán confirmar que los materiales en contacto con el fluido son compatibles con el flujo del proceso y las condiciones, además se debe asegurar que los niveles de extractables y lixiviados no serán peligrosos para los pacientes. Muchos proveedores de sistemas de un solo uso proveen esta información y soportan ensayos específicos para cada producto. Esto también es muy importante para asegurar que el sistema de un solo uso se desempeña como se requiere o pretende. Este ensayo lo desarrolla el usuario como parte de una calificación de desempeño.

Una vez un sistema es calificado, los usuarios desarrollan inspecciones a los lotes que se reciben y pueden desarrollar ensayos de fugas, dependiendo de la criticidad de la operación en el cual el sistema será usado. La estrategia de evaluación a la llegada deberá ser determinada basados en una evaluación de riesgo. La evaluación de un nuevo sistema de un solo uso es basado en los materiales de construcción y funcionalidad del sistema. Una evaluación de riesgos deberá ser desarrollada para determinar si se requieren ensayos adicionales, basados en el paquete de información suministrada por el proveedor y la calificación histórica y el uso de sistemas similares por el usuario.

Yoshioka (Avid Bioservices) Probar y Validar el hardware de los sistemas de un solo uso no es diferente a los sistemas de acero inoxidable. Hay usualmente menos componentes a tratar en un sistema de un solo uso pero en general el enfoque es el mismo. En donde está la diferencia es en la calificación de bolsas de un solo uso y ensambles, los cuales no solo incluyen ensayos de componentes, sino que también dependen en gran medida de la calificación del proveedor en sí mismo. Mucho de la calidad de las bolsas y ensambles de un solo uso es determinado en la manufactura y procesos de prueba realizados por el fabricante. Los usuarios de sistemas de un solo uso necesitan asegurar que sus proveedores tienen controles apropiados en el sitio para asegurar la calidad del producto durante su proceso de manufactura y que ellos mantienen sus proveedores de componentes en un mismo nivel de escrutinio de calidad. Los proveedores están ahora trabajando en métodos de ensayo que los usuarios pueden implementar para probar bolsas de gran escala justo antes del uso, lo que reduciria significativamente el riesgo.

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ESQUEMA DE INSTALACIONES

Pharm Tech: ¿Cuáles mejores prácticas pueden ser usadas para esquematizar el lugar de fabricación?

Yoshioka (Avid Bioservices): Nuestra esquematización del lugar de producción es diseñado de tal forma que los tanques de buffer, medio y soluciones son almacenadas fuera de las áreas de producción centrales. Las líneas de transferencia son alimentadas a través de las paredes vía paneles de transferencia para reducir la necesidad de mover los tanques dentro y fuera del área de procesamiento. Este diseño también permite la organización de las líneas de transferencia, de manera que cada puerto es identificado para minimizar la posibilidad de confusión. La segregación del granel de líquido a un corredor de suministro fuera de las líneas de flujo de proceso hacia arriba o hacia abajo, reduce el tráfico de materiales y personal dentro de las áreas críticas, reduce la congestión de equipos en las salas y facilita el flujo unidireccional del proceso, mejorando así el control y operabilidad funcional.

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Bulpin (Millipore Sigma) El tipo de proceso de producción y manufactura deberá ser definido para construir las instalaciones adecuadas para el uso planteado. Por ejemplo, Las instalaciones pueden producir moléculas pequeñas o biológicos?. La producción será de escala clínica o de escala comercial?. Las instalaciones serán multi producto o dedicadas a un solo producto?. Se considerarán expansiones futuras?, las instalaciones deberán contar con áreas dimensionadas específicamente para equipos, personal y almacenamiento y las instalaciones deberán asegurar la prevención de contaminación cruzada? Como parte del proceso de diseño, y como una mejor práctica, los usuarios deberían esquematizar sobre el piso, el plano de la planta usando las dimensiones reales de los equipos. Este esquema puede ser hecho simplemente usando cinta adhesiva sobre el piso. Esta práctica permite a los operadores proveer información sobre flujos de materiales y eficiencia, mientras también se proporciona a ingeniería información necesaria para un mejor diseño de las instalaciones de un solo uso que se usará en el proceso. El siguiente paso es crear prototipos del diseño y repetir el ejercicio, lo cual ayudará a identificar los cambios de diseño requeridos para los ensambles; identificar donde ubicar ganchos de soporte, líneas de tubería, o sistemas de organización necesarios y apoyar el entrenamiento de los operadores.

Una de las más grandes preocupaciones con el procesamiento de un solo uso es: que éste es aún demasiado manual. Diseños inteligentes, protocolos operacionales estandarizados detallados, entrenamiento de operadores y comunicación clara entre la planeación de la producción y proveeduría son vitales para el éxito y cumplimiento de los cronogramas. Los sistemas deberán ser diseñados de tal forma que sean efectivamente plug and play.

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En Purificación y Análisis de Fluidos somos representantes de la línea Merck Millipore de dispositivos de un solo uso para preparación de medicamentos, conocemos los procesos y conocemos los productos para brindarle la mejor asesoría y evaluar con usted si un nuevo proceso de producción es candidato para un montaje de un solo uso, consúltenos para tener el gusto de asesorarlo.